核苷類藥治療慢性乙肝:何時到頭?

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目前,關于核苷(酸)類似物治療達標后停藥問題:如何停藥、停藥后是否會復發、如何降低復發率以及復發后如何再治療等等,需要臨床醫生不斷探究與證實。這似乎仍然是一個沒有確切答復的問題,但大體方向是清晰的。慢乙肝長期抗病毒治療的停藥時機尚有爭議,《中國指南》建議延長治療時間。延長治療可降低復發風險,還可帶來更多組織學益處。即使按標準停藥,仍有高復發風險,須進行長期隨訪監測。即使經過鞏固治療,或經過長期治療后獲得持續的HBV DNA抑制或HBeAg血清學轉換,患者仍存在復發風險。復發再治療的臨床數據仍較為匱乏,最佳治療方案有待探討。

何時停藥?

目錄

HBeAg血清學轉換是停藥后持久應答的前提

在最新的指南(包括中國的指南)中均談到了治療終點及停藥問題。其中,指南指出,在目前抗病毒治療方法的條件下,很少能達到理想治療終點,即停止治療后持續乙肝表面抗原(HBsAg)消失,伴有或不伴抗HBs轉換。

指南的停藥建議為停藥奠定了一定的理論基礎,對于乙肝病毒e抗原(HBeAg)(+)的乙肝患者,中國2010年指南建議,乙肝病毒(HBV)DNA低于檢測下限,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常, HBeAg血清學轉換后,再鞏固至少1年(經過至少2次復查,每次間隔6月)仍保持不變、且總療程至少2年者,可考慮停藥,但延長療程可減少復發;2012年APASL慢性乙肝診療指南與2012年EASL慢性乙肝治療指南建議,HBV DNA檢測不到且HBeAg血清學轉換≥12個月者,可考慮終止治療??梢?,HBeAg血清學轉換是一個非常重要的標志。但不是所有接受藥物抗病毒治療的患者都會發生這個血清學置換。

請記?。骸翱煽紤]停藥”這幾個字,說明停藥是可以考慮的,但不是必須的,也不是一定的。延長療程(甚至不停藥)一定是較好的。

臨床研究同樣證實,發生HBeAg血清學轉換的患者停藥后復發率低。在一項回顧性分析研究(臨床肝膽病雜志 2011,27:1275)中,將60例接受核苷(酸)類似物治療≥12個月后停藥的CHB患者(因經濟、生育等原因或達到指南停藥標準后停藥)分為三組,即HBeAg未轉陰停藥組、HBeAg轉陰停藥組和HBeAg血清學轉換停藥組,分析顯示發生HBeAg血清學轉換的患者停藥6個月內復發率顯著低于其他兩組(圖1)。而且,如在患者發生HBeAg血清學轉換的基礎上繼續鞏固治療2年以上,停藥后6個月的復發率僅8.3%(如圖2所示)。

不同情況停藥6個月后復發可能性

這告訴我們,如果非要停藥,最起碼要等到HBeAg發生血清學轉換,也就是說e抗原消失,e抗體出來。如果還沒發生血清學轉換就停藥,復發幾乎是不可避免的。即使發生了血清學轉換,也還有50%的可能性會復發。這說明了什么?說明了不管如何,只要停藥,就有可能復發,最好的情況其復發也有50%的可能性,最差的可能性是100%復發,當然,這是在沒有進行鞏固治療的前提下而已,如果再血清學發生轉換后,再鞏固治療2年,那么復發率就明顯降低,只有9%左右。你現在知道為什么臨床醫生不主動建議停藥了吧?但不停藥也會有問題,經濟消耗是一個問題,患者是否能夠長期堅持用藥也是一個問題,還有藥物不良反應的問題等。各種問題錯綜復雜,需要我們臨床醫師跟患者之間充分溝通,做出最利于患者的選擇。

血清學轉換后鞏固治療時間越長復發率越低

到底能不能停藥

核苷類藥開始在臨床應用,就啟動了對其停藥的認識過程,從實踐失敗中不斷修改,至今已過十年,仍無定論。反映在國內外的《乙肝指南》中,先是“大三陽”轉“小三陽”后停藥,逐漸延長半年、1年、2年,到新版的《乙肝指南》已經不見“停藥”兩字,或者說的很模糊。從許多文獻看來,對“小三陽”肝炎、特別是活動性肝硬化患者的停藥,國內外都越來越謹慎。因為停藥反彈,又要從新開始,以前的時間和金錢都白費了;在病情較重的患者,還可能發生肝衰竭,所以不能不慎重。許多患者有過這方面的慘痛教訓,為什么總是有人重蹈覆轍呢?!相信大多數患者停藥的原因主要有兩個:1,藥費問題;2,心理上難以接受超長時間服藥問題。

其實,肝病??漆t生幾乎沒有主動建議患者停藥的,大多數是患者自行停藥、或糊涂醫生建議停藥。反彈的都來醫院;可能也有很少數停藥不反彈,不再來醫院而無成功停藥的記錄。當前的問題是缺少停藥可不反彈的指標,所以明白人都不敢停藥。

什么時候可以考慮停藥?

現實中,難免部分患者因為這個那個原因要停藥,所以,處于折中目的,我們需要明白:什么時候停藥是較為靠譜的。

部分患者雖然已發生HBeAg血清學轉換,但并不意味著實現HBeAg血清學轉換就可以停藥,因為部分患者停藥后有復發的可能)見上述)。如何在已發生HBeAg血清學轉換的患者中選擇可以停藥的患者,是許多臨床醫生關心的問題。一些預測因素將幫助我們更加謹慎地選擇可以停藥的患者,確保持久應答。許多研究發現,年齡、鞏固治療時間、總治療時間、HBsAg水平、實現HBeAg血清轉換的時間等對持久應答具有預測作用。

(1)年輕人停藥復發率較中老年人復發率低;

(2)血清學置換(e抗原消失,e抗體出現)后鞏固治療時間越長,復發可能性越低,有研究表明,即使鞏固治療1年,仍有50%可能性復發,而超過1年、2年的鞏固治療,可把復發率降低到10%左右,這充分說明了鞏固治療時間的重要性。

是否停藥跟年齡、鞏固時間有關


所以,為提高患者停藥的持久應答率,應保證有效病毒抑制的前提下,盡早使用高血清學轉換的藥物,盡量爭取患者40歲以前實現HBeAg血清轉換;如患者實現HBeAg血清學轉換年齡>40歲,盡量延長鞏固治療的時間。還有研究提示,總治療時間也是預測因素之一,對于總治療時間≥18個月的患者,5年累計復發率為25.1%,而總治療時間<18個月的患者該比例則達60%。

為什么病毒早就轉陰了停藥后還會反彈?

核苷類藥直接清除復制病毒,血清中的HBV DNA能很快轉陰(實際只是降低到檢不出的水平,也就是降低到沒有活動性復制的水平)。乙肝的病變和癥狀都是由病毒活動性復制引起的,病毒降低了,就能使肝內炎癥息滅、肝功正常、病情恢復。

然而,所有核苷類藥對肝細胞內的病毒和cccDNA并無作用,也不能直接影響病毒抗原。只是因為治療后病毒復制水平很低,對cccDNA補充減少,才能減少病毒抗原合成,“大三陽”成色十足肝炎,治療的3~5年后,E抗原才能轉換。近年來認為表面抗原最能反映肝內cccDNA的含量,雖經長期治療,殘留的表面抗原卻很難清除。需要經過漫長的維持治療,肝內病毒逐漸消耗,表面抗原才可能轉陰,十幾年來,駱抗先老醫生用過核苷類藥的患者以千百計,而表面抗原清除的不到20人,說明肝內病毒是很難根除的。

干擾素能降低肝內病毒,也能提高患者的抗病毒免疫水平,有效病例停藥后較少復發;核苷類藥不能,肝內病毒沒有免疫控制,停藥后很快就會恢復復制,出現病毒反彈而肝炎復發。這也是干擾素與核苷類藥物的區別之一。但是不是說所有人都用干擾素算了?當然不是,每一種藥物都有特定的適合人群,這需要醫生來判斷使用。有的人就不合適用干擾素,比如精神病、癲癇、甲亢、嚴重肝病等,還有些人對干擾素治療反應不佳等。

豈不要“終生服藥”?

不能這樣說,核苷類藥臨床應用只有十幾年,只是當前停藥要非常謹慎,誰知道以后的進步如何呢?

一般估計“大三陽”肝炎需要服藥至少7年,因為“大三陽”轉“小三陽”一般要4年,過去《指南》規定轉“小三陽”后半年、1年、2年極大多數都失敗了,所以現在說轉“小三陽”后至少3年,全療程至少7年?!靶∪枴备窝资亲儺惒《靖腥?,特別容易復發,所以至少需要10年。肝硬化患者停藥反彈可能發生病情急性加劇,有時是災難性的,所以誰也不敢停藥。

但這些仍然是冒險的估計,沒有把握停藥后不反彈,這才使《乙肝指南》只能說核苷類藥的療程沒有確定,對“停藥”都含糊其辭。不敢停藥,是因為沒有“不反彈”的指標。比如說,非常少的患者長期服藥后表面抗原消失了,甚至出現了表面抗體,應該能安全停藥,這說明表面抗原是停藥的指標。

干擾素的治療結果也可以有所啟示。近年我(駱抗先)門診用派羅欣賽若金治療有效的患者683人,包括不同年齡的“大、小三陽”肝炎和肝硬化。共有72人在治療結束后的1年內表面抗原轉陰,以派羅欣治療的“大三陽”患者較多,平均隨訪4年,有30%表面抗原又逆轉陽性,肝炎復發的只有3人,這一結果可能說明慢性乙型肝炎根治的不易。

總的來說,不能說需要終身服藥,但停藥確實不容易?,F有的抗病毒藥物只能抑制病毒,并不能清除病毒?;颊吒腥疽腋尾《竞蟮匠霈F肝硬化等癥狀,一般長達20年。你想想,一個進程有20年的病毒,哪是短短一兩年就能對付得了的?很多患者停藥,都是自作主張的,很少是醫生的建議。

參看

參考文獻

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乙肝科普知識

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